P53 proteīnu parasti sauc par "genoma sargu", jo tas veic galveno funkciju mūsu DNS aizsardzībā. P53 proteīna patoloģiskas funkcijas šūnā, ko izraisa, piemēram, ģenētiskas mutācijas, sekas ir dažāda veida audzēju veidošanās. Kādas citas funkcijas šūnā veic proteīns p53?

P53 proteīnszināms arī kāTP53ir proteīns, kas atrodams katras šūnas šūnu kodolā. P53 proteīnu parasti sauc par "genoma sargu", jo tas ir būtisks DNS remonta un šūnu dalīšanās regulēšanā. P53 proteīnu 1979. gadā atklāja Arnolds Levins, Viljams Olds un Deivids Leins. Tomēr pirmie pierādījumi par šī proteīna esamību liecināja par eksperimentu rezultātiem ar vīrusu SV40. Ar SV40 inficētām pelēm bija disregulēts proteīns, kas izraisīja vēža šūnas. Vēlāk šis proteīns beidzot tika identificēts kā p53, un tagad tas ir viens no visvairāk pētītajiem proteīniem onkoloģijā. P53 proteīns šūnā var pastāvēt vairākās izoformās. Kopumā ir identificētas aptuveni 12 cilvēka p53 proteīna izoformas, piemēram, p53α, p53β, p53γ, kas atšķiras pēc struktūras.

Proteīns p53 - kādas ir tā funkcijas?

P53 proteīns sastāv no dažādiem fragmentiem, ko sauc par domēniem. Katram no domēniem ir stingri noteiktas funkcijas. Centrālā daļa ir DNS saistošais domēns, kas ir atbildīgs par p53 proteīna sekvences specifisko saistīšanos.

Tas ir ļoti svarīgi, jo p53 proteīns darbojas kā tā sauktais transkripcijas faktors, kas tieši saistās ar DNS un kontrolē galveno šūnu gēnu ekspresiju, piemēram, saistībā ar DNS labošanu vai ieprogrammētu šūnu nāvi. Citi domēni, piemēram, TAD1 un TAD2, atrodas p53 proteīna N-galā un ir atbildīgi par mērķa gēnu ekspresijas palielināšanu vai samazināšanos.

Turpretim domēni p53 C-galā var mijiedarboties ar citiem šūnu proteīniem, kas savukārt var regulēt paša p53 aktivitāti. Šī p53 proteīna struktūra ļauj tai būt "genoma sargam" un kontrolēt vairākus molekulāros procesus šūnā, piemēram:

  • remonta sistēmu aktivizēšana, ja DNS rodas neatgriezenisks bojājums
  • šūnu augšanas kavēšana, saglabājot to G1/S kontrolpunktos, kuru laikā notiek bojājumu atpazīšana. Šādā veidā apturētai šūnai ir vairāk laika DNS labošanai un tikai pēc remonta tā turpinās savu ciklumobilais
  • ieprogrammētas šūnu nāves, t.i., apoptozes, uzsākšana, ja rezultātā radušos DNS bojājumus nav iespējams novērst
  • uzturot normālus šūnu novecošanas procesus, piemēram, reaģējot uz telomēru saīsināšanu
  • pareiza cilmes šūnu stāvokļa uzturēšana cilvēka mūža garumā

P53 proteīns ir klasificēts kā audzēju nomācējs, pateicoties tā pretvēža funkcijām, kas nozīmē, ka tas regulē šūnu dalīšanos, apturot vēža šūnu augšanu un dalīšanos.

p53 proteīns - darbības mehānisms

Kad DNS šūnā bojā tādi faktori kā toksiskas vielas un saules gaismas ultravioletie stari, p53 proteīns "izlemj", vai DNS tiks salabota, vai arī bojājums ir tik nopietns, ka visai šūnai vajadzētu pašat sevi. iznīcināt.

Ja DNS var salabot, p53 proteīns aktivizē DNS labošanas sistēmas. Un otrādi, ja DNS nevar salabot, p53 proteīns novērš turpmāku šūnu dalīšanos un ierosina apoptozi.

p53 proteīns - ģenētiskas mutācijas

Cilvēkiem p53 proteīnu kodē TP53 gēns 17. hromosomas īsajā rokā. Iedzimtas vai somatiskas (dzīves laikā) TP53 gēna mutācijas var izraisīt šūnu dalīšanās kontroles zudumu un nespēju izraisīt apoptozi. Tā rezultātā šūnās var uzkrāties DNS bojājumi, kas var izraisīt neoplastisku transformāciju.

Vairāk nekā puse cilvēku dažādas izcelsmes vēža gadījumu satur TP53 gēna mutācijas. Savukārt iedzimtas mutācijas predisponē cilvēkus neoplastiskam sindromam, ko sauc par Li-Fraumeni.

Lielākā daļa mutāciju gēnā, kas kodē p53 proteīnu, notiek proteīna centrālajā daļā, kas ir DNS saistošais domēns. Šīs mutācijas galvenokārt izmaina atsevišķas aminoskābes p53 proteīnā, kas neļauj tam saistīties ar DNS.

Sešas visbiežāk sastopamās TP53 mutācijas vēža gadījumā ir R175, G245, R248, R249, R273 un R282. Papildus tam, ka šīs mutācijas traucē DNS saistīšanai, tās var dot p53 jaunas funkcijas un, piemēram, palielināt audzēja invazivitāti un tā spēju radīt metastāzes.

p53 proteīns - un vēzis

Daudzu cilvēku vēža ģenētiskā analīze atklāj p53 proteīna būtisko lomu vēža attīstības nomākšanā. Somatiskās mutācijas TP53 gēnā ir konstatētas arī citos vēža veidos, piemēram:

  • limfiaki
  • leikēmijas
  • kolorektālais vēzis
  • urīnpūšļa vēzis
  • plaušu vēzis
  • olnīcu vēzis
  • rīkles vēzis
  • smadzeņu vēzis
  • kaulu vēzis
  • aknu vēzis

Dažosgadījumos mutācijas gēnā, kas kodē p53 proteīnu, var liecināt par sliktāku audzēja prognozi. Piemēram, ir pierādīts, ka krūts vēža gadījumā ar mutāciju TP53 gēnā audzējiem parasti ir sliktāka prognoze. Tas nozīmē, ka tie ir agresīvāki, izturīgāki pret ārstēšanu ar dažiem pretvēža līdzekļiem un izraisa biežākus recidīvus.

Turklāt TP53 gēna somatiskās mutācijas tiek konstatētas gandrīz pusē no visiem plaušu vēža gadījumiem. Plaušu vēzi var plaši iedalīt divos veidos: sīkšūnu plaušu vēzis un nesīkšūnu plaušu vēzis, pamatojoties uz šūnu lielumu. Sīkšūnu plaušu vēzis gandrīz vienmēr satur TP53 gēna mutācijas.

Ir arī vērts zināt, ka daži mikroorganismi, piemēram, onkogēni vīrusi, var ietekmēt p53 proteīna darbību. E6 proteīns, ko kodē cilvēka papilomas vīruss (HPV), saistās ar p53 proteīnu un inaktivē to, izraisot dzemdes kakla vēža veidošanos.

Lasīt vairāk: Papiloma var izraisīt vēzi. Kas ir cilvēka papilomas vīruss?

Proteīns p53 - Li-Fraumeni sindroms

Lai gan TP53 gēna somatiskās mutācijas rodas daudzos vēža veidos, Li-Fraumeni sindroms, šķiet, ir vienīgais vēža sindroms, kas saistīts ar šī gēna iedzimtām mutācijām.

Li-Fraumeni sindroms ir ļoti reta slimība, kurā, mantojot no vecākiem tikai vienu nefunkcionālu p53 proteīnu kodējošo gēna kopiju, jūs agrīnā pieaugušā vecumā jūs predisponējat vairākiem vēža veidiem (tostarp krūts vēzi).

Cilvēkiem ar Li-Fraumeni sindromu ir aprakstītas vismaz 140 dažādas TP53 gēna mutācijas.

  • Karcenoģenēze jeb vēzis
  • Kas ir vēža mutācija?
  • Vēzis un gēni. Iedzimtas neoplazmas. Pārbaudiet, vai esat pakļauts riskam

Kategorija:

Onkoloģija