Tirozīna kināzes inhibitori ir zāles, ko izmanto vēža terapijā. Šīs vielu grupas darbības pamatā ir noteikta veida enzīmu – tirozīna kināžu – bloķēšana. Pēdējo 30 gadu pētījumi ir parādījuši, ka šiem fermentiem ir paaugstināta aktivitāte neoplastiskajos bojājumos. Tirozīna kināzes inhibitorus izmanto mērķtiecīgā terapijā pret vēža šūnām.

Tirozīna kināzes inhibitori(TKI, tirozīna kināzes inhibitori) pieder pie molekulāri mērķtiecīgu medikamentu grupas un tiek izmantoti vēža ārstēšanā. Lietojot kā daļu no mērķterapijas, tie darbojas selektīvi un rada ievērojami mazāk blakusparādību.

Kas ir vēža farmakoterapija?

Neoplastisku izmaiņu farmakoloģiskās ārstēšanas pamatmetode ir ķīmijterapija. Bojājuma rezultātā neoplastiskās šūnas var sadalīties neierobežoti. Viņi arī nav pakļauti dabiskajai šūnu nāves programmai vai apoptozei. Šīs grupas narkotiku darbības mehānisms ir balstīts uz šūnu dalīšanās bloķēšanu un to nāves ierosināšanu.

Galvenā ķīmijterapijas problēma ir tā, ka citostatiskās zāles ir toksiskas gan slimām, gan veselām šūnām. Tie bloķē šūnu dalīšanos visā ķermenī. Tie īpaši bojā tos audus, kuros veidojas liels daudzums jaunu šūnu, piemēram, kaulu smadzenes. Šis mehānisms ir atbildīgs par nopietnajām ķīmijterapijas blakusparādībām.

Šobrīd jaunu pretvēža zāļu meklējumos galvenā uzmanība tiek pievērsta vielām, kas maksimāli kaitēs vēža šūnām, vienlaikus neiznīcinot veselās. Pateicoties lielajiem sasniegumiem molekulārās bioloģijas jomā, ir kļuvis iespējams radīt zāles, kas darbojas atšķirīgi no klasiskajiem citostatiskiem līdzekļiem. Šo jauno pieeju sauc par mērķterapiju.

Mērķtiecīga terapija balstās uz signālu ceļa bloķēšanu, kas stimulē vēža šūnu dalīšanos. Tas koncentrējas uz specifiskiem informācijas pārraides bojājumiem, nevis pašu šūnu dalīšanos. Pateicoties šai pieejai, jaunas zāles ir selektīvākas pret vēža šūnām nekā klasiskie citostatiskie līdzekļi. Šādi preparāti ir tirozīna kināzes inhibitori.

Kā notiek neoplastiskas izmaiņas?

Vēža šūnas veidojas uzmutāciju ietekme DNS, t.i., ģenētiskajā materiālā, kas satur informāciju par to pareizu darbību. Tomēr ne visi tā bojājumi izraisa vēža veidošanos. Izmaiņām jābūt par informāciju par dzīves ciklu un sadalījumu. Veselas šūnas sadalās, kad tās saņem signālu, ka tas ir nepieciešams. Ja tie ir bojāti, tie tiek pakļauti apoptozei vai ieprogrammētai nāvei. Vēža šūnām šī regulējuma nav, un tāpēc tās nekontrolējami dalās.

DNS mutācijas var rasties spontāni. Tomēr neoplastiskas izmaiņas visbiežāk izraisa ārējs faktors. Tie var būt ķīmiski mutagēni, t.i., dažāda veida toksiskas vielas, kurām ir toksiska ietekme uz ģenētisko materiālu. Piemēram, šādus toksīnus satur cigarešu dūmi. Ir arī fiziski mutagēni. Šajā grupā ietilpst dažādi starojuma veidi, piemēram, UV.

Spēja izraisīt neoplastiskas izmaiņas piemīt arī onkogēniem vīrusiem. Tas ir saistīts ar to, kā tie vairojas cilvēka šūnās. Vīrusi ievada savu ģenētisko materiālu mūsu DNS, izraisot tajā izmaiņas. Pētījumi liecina, ka dažreiz šīs modifikācijas tiek veiktas tirozīna kināžu sintēzē. Šāda veida izmaiņas traucē ķermeņa kontroli pār šūnu dalīšanās cikliem.

Kāda ir tirozīna kināžu funkcija?

Tirozīna kināzes ir fermenti, kas darbojas kā regulējošie proteīni. Tos izmanto, lai pārraidītu informāciju par šūnas pamatfunkcijām, piemēram, augšanu, kustību vai dalīšanos. Mutāciju bojātās tirozīna kināzes sūta nepatiesu informāciju, izraisot neoplastisku izmaiņu veidošanos.

Šos fermentus var iedalīt divās grupās: receptoru kināzes, kas atrodas uz šūnu membrānām, un citoplazmas kināzes, kas atrodas šūnas iekšpusē. Receptoru proteīni membrānās saņem informāciju no ārpuses šūnā ķīmisku molekulu veidā, kas tām pievienojas. Šāda informācija varētu būt, piemēram, aicinājums sākt šūnu dalīšanu.

Intracelulārās tirozīna kināzes ir atbildīgas par signāla pārraidi no receptoru proteīniem šūnā. Kināžu stimulēšana izraisa olb altumvielu kaskādi, kas noved pie signāla pārnešanas uz šūnas kodolu. Ja tā ir informācija par šūnu dalīšanās uzsākšanu, tā tiks uzsākta pēc tam, kad to pārnēsā citoplazmas kināzes, kuras iepriekš stimulēja receptoru kināzes. Šī regulējošā sistēma nodrošina, ka visas veselās ķermeņa šūnas darbojas efektīvi.

Kādas ir tirozīna kināzes funkcijas bojājuma sekas?

Mutācija var novest piešī informācijas pārraides veida traucējumi šūnā. Mutācijas tirozīna kināzes nepārtraukti sniedz informāciju par šūnu dalīšanās sākšanos. Tos neregulē signalizācijas molekulas. Tas noved pie nekontrolētas šūnu pavairošanas un līdz ar to neoplastisku izmaiņu veidošanās.

Ir pierādīts, ka daudziem ļaundabīgiem audzējiem, tostarp leikēmijai, ir paaugstināta tirozīna kināžu aktivitāte. Mutācijas proteīni šajos neoplastiskajos bojājumos absorbē un pārraida signālus pārāk intensīvi. Tas izraisa šūnu procesu traucējumus, piemēram, vairošanos un ieprogrammētu nāvi.

Regulēšanas traucējumi var rasties arī automātiskās sekrēcijas enzīmu aktivācijas rezultātā. Kļūdas dēļ tirozīna kināze stimulē sava aktivatora proteīna sintēzi. Šis proteīns aktivizē kināzi, kas atkārtoti stimulē aktivatora sintēzi. Tas rada pašpastiprinošu reakcijas cilpu. Šāda veida kļūdas tirozīna kināžu darbībā ir novērotas krūts vēža, olnīcu vēža, urīnpūšļa vēža un smadzeņu vēža gadījumā.

Kā darbojas tirozīna kināzes inhibitori?

Tirozīna kināzes inhibitoru darbības mehānisms ir balstīts uz šo zāļu piesaisti enzīma aktīvajam centram. Tādā veidā zāles bloķē tirozīna kināzes aktivāciju. Sekas ir tādas, ka tiek pārtraukta informācijas pārsūtīšana kodolam par jauna nodalījuma sākšanu.

Tirozīna kināzes inhibitori ir efektīvas zāles. Tiem piemīt selektivitāte pret neoplastiskām šūnām, tāpēc tie rada mazāk blakusparādību nekā klasiskās citostatiskās zāles. Šo zāļu priekšrocība ir arī tā, ka lielākā daļa no tām ir iekšķīgi. Tas palielina uzņemšanas komfortu un novērš komplikācijas, kas saistītas ar intravenozu ievadīšanu. To lietošanas drošība, kā arī sinerģiskā iedarbība nozīmē, ka tos var lietot kopā ar klasiskajiem citostatiskiem līdzekļiem.

Tirozīna kināzes inhibitorus tagad veiksmīgi izmanto vēža terapijā. Šīs grupas jaunu narkotiku izpēte joprojām turpinās. Klīniski tiek izstrādāti daudzi tirozīna kināzes inhibitori.

Tirozīna kināzes inhibitorus iedala nereceptoru un receptoru medikamentos.

Nereceptoru tirozīnkināzes inhibitori

Šīs grupas zāles ir īpaši aktīvas pret hroniskas mieloleikozes un akūtas limfoleikozes vēža šūnām. Šajā terapeitiskajā grupā ietilpst:

  • imatinibs – pirmais reģistrētais medikaments, kas bloķē tirozīna kināžu darbību. To lieto leikēmijas un neoperējamu kuņģa-zarnu trakta vēža ārstēšanai. Ārstēšana ar imatinibu ļauj sasniegtaugsts remisijas procents ar salīdzinoši zemu toksisko iedarbību. Lielākā problēma ar šo zāļu terapiju ir rezistence. Tas var attīstīties ārstēšanas laikā, bet neoplastiski bojājumi dažiem pacientiem var būt arī primāri rezistenti pret imatinibu. Tas attiecas uz 20-30% pacientu, kuri tiek ārstēti pirmo reizi
  • dasatinibs - lieto hroniskas mieloleikozes ārstēšanā imatiniba rezistences gadījumā
  • nilotinibs - izmanto arī imatiniba rezistencei

Receptoru tirozīna kināzes inhibitori

Šajā zāļu grupā ietilpst receptoru kināžu inhibitori, kas atrodas uz šūnu membrānu virsmas. Atkarībā no receptora veida, uz kuru inhibitors iedarbojas, tos var iedalīt trīs veidos:

Epidermas augšanas faktora receptoru inhibitorusizmanto ļaundabīgu audzēju, piemēram, kolorektālā, dzemdes kakla, plaušu vai prostatas vēža, ārstēšanā.

  • gefitinibs
  • erlotynib
  • lapatinibs

Asinsvadu endotēlija augšanas faktora receptoru inhibitoribloķē jaunu asinsvadu veidošanos neoplastiskos bojājumu gadījumos. Gandrīz visi neoplastiskie audzēji, reaģējot uz skābekļa deficītu, izdala asinsvadu endotēlija augšanas faktoru. Tas stimulē asinsvadu veidošanos neoplastiskajā zonā. Tas nodrošina audzēja piesātinājumu ar skābekli un tā tālāku palielināšanos. Izmantojot atbilstošo tirozīna kināžu inhibitorus, šo procesu var bloķēt. Šajā narkotiku grupā ietilpst:

  • semaxinib
  • vatalanib
  • sunitynib
  • sorafenibs

Trombocītu augšanas faktora receptoru inhibitorusizmanto mieloleikozes, glioblastomas un daudzu citu vēža veidu ārstēšanā. Tos izmanto arī kā imūnsupresantus reimatoīdā artrīta gadījumā. Šajā grupā ietilpst: tandutinibleflunomid

Tirozīna kināzes inhibitoru blakusparādības

Šo zāļu nelabvēlīgā ietekme tiek novērota vairāk nekā 70% pacientu. Par laimi, viņiem parasti ir mērens līdz viegls smaguma līmenis. Intersticiāla pneimonija ir nopietna terapijas komplikācija, taču tā notiek ļoti reti.Biežākās blakusparādības:

  • caureja
  • ādas izmaiņas
  • vājums
  • aknu disfunkcija
Par autoruSāra Janovska, farmācijas maģistreMedicīnas universitātes starpdisciplinārās doktorantūras doktorants farmācijas un biomedicīnas zinātņu jomāĻubļina un Biotehnoloģijas institūts Bjalistokā.Absolvējis farmācijas studijas Ļubļinas Medicīnas universitātē ar specializāciju augu medicīnā. Maģistra grādu ieguvusi, aizstāvot darbu farmaceitiskās botānikas nozarē par divdesmit sūnu sugu ekstraktu antioksidanta īpašībām. Šobrīd savā pētnieciskajā darbā viņš nodarbojas ar jaunu pretvēža vielu sintēzi un to īpašību izpēti uz vēža šūnu līnijām. Divus gadus viņa strādāja par farmācijas maģistrantu atvērtā aptiekā.

Lasīt vairāk šī autora rakstus

Kategorija:

Onkoloģija