Vēl pirms dažiem gadiem pacienti ar mugurkaula muskuļu atrofiju varēja piedalīties tikai jaunu zāļu klīniskajos pētījumos, izmantot fizikālo terapiju un ārstēšanu, kas uzlabo dzīves kvalitāti – un gaidīt, kad beidzot kāds izstrādās efektīvu terapiju. Viņi ir dzīvojuši, lai to redzētu: pēdējā laikā SMA attīstību var apturēt, jo ir pieejamas zāles, kas palēnina slimības gaitu un daudziem pacientiem dod cerību uz neatkarību.

Zinātnieki nesen paziņoja, ka ir efektīvs līdzeklis pret SMA. Tomēr mugurkaula muskuļu atrofijas ārstēšanas vēsture nav ilga – efektīvs līdzeklis pret slimību tiek meklēts gadiem ilgi.

SMA ir viena no retajām slimībām, kas var parādīties jau zīdaiņiem, taču to nevar atklāt nevienā ultraskaņas izmeklējumā, kas tiek nozīmēta topošajām māmiņām grūtniecības laikā. Tā izpaužas akūtā formā pirmajās dzīves nedēļās vai mēnešos.

Vecāki ievēro, ka mazulis, kurš līdz šim attīstījies harmoniski, pēkšņi sāk viegli nogurt, zīst un grūti elpo, ļoti klusi raud, vai patiesībā čīkst, jo nekam citam vairs nav spēka. Slimība attīstās arī vecākiem bērniem, kā arī pusaudžiem un pieaugušajiem (un jo vēlāk parādās pirmie simptomi, jo tas parasti ir vieglāks)

Pacienti ar spinālo muskuļu atrofiju pakāpeniski zaudē spēju kontrolēt savu ķermeni, jo viņu muskuļi kļūst arvien vājāki. Lielākā daļa no viņiem pēc kāda laika ir ieslodzīti ratiņkrēslā, un viņiem nepieciešama palīdzība ikvienā, pat visvienkāršākajā darbībā.

Visus šos simptomus izraisa SMN proteīna (atbild par pareizu motoro neironu darbību) ražošanas deficīts, kas rodas kļūdas rezultātā SMN1 gēnā, kas atrodas 5. hromosomā. Ja šī proteīna nav pietiekami daudz, neironi mirst un muskuļi sāk atrofēties, izraisot daļēju vai pat pilnīgu paralīzi.

Polijā vienam no 35 cilvēkiem ir mutācija gēnā, kas atbild par SMN proteīna kodēšanu. Ja abiem vecākiem tas ir, risks, ka bērnam būs SMA, ir 25 procenti. Tiek lēsts, ka katru gadu mūsu valstī piedzimst 40 mazuļu ar spinālo muskuļu atrofiju.

Dzīves komforts SMA pacientiem

Spinālās muskuļu atrofijas simptomi ir zināmi jau gadsimtiem ilgi, un pirmais oficiālais medicīnai zināmais slimības apraksts ir datēts ar 1891. gadu – tadAustriešu neirologs Gvido Verdnigs aprakstīja viņas zīdaiņa formu. Tā kā līdzīgu aprakstu gandrīz vienlaikus uzrakstīja cits neirologs, vācietis Johans Hofmans, šī SMA forma tiek saukta arī par Verdniga-Hofmaņa sindromu.

Daudzus gadus nebija efektīvas ārstēšanas. Lai sniegtu pacientiem dzīves komfortu un dažās slimības formās arī pagarinātu laiku, kad viņi ir salīdzinoši patstāvīgi, tika īstenota simptomātiska ārstēšana: fizikālā terapija, ortopēdiskā ārstēšana, elpošanas atbalsts. Kamēr pacients staigāja, terapijas mērķis bija pēc iespējas ilgāk paildzināt šo stāvokli, uzlabojot - ar ikdienas, individuālu rehabilitāciju - muskuļu spēku, elpošanas efektivitāti - un novēršot locītavu kontraktūras.

Tomēr daudz kas bija atkarīgs no pacienta stāvokļa un pakāpes, kādā viņš bija invalīds. Attiecībā uz cilvēkiem, kuru slimība bija pilnībā imobilizēta, tika pieliktas pūles, lai novērstu skoliozes, kontraktūru un elpošanas mazspējas attīstību.

Grūtības, ārstējot SMA

SMA ģenētiskais pamats tika aprakstīts 2005. gadā, un kopš tā laika pilnā sparā rit darbs pie zālēm, kas varētu novērst SMN proteīna deficītu. Ir izmēģinātas vairākas vielas, lai ārstētu mugurkaula muskuļu atrofiju, gan tās, kas paredzētas "bojāta" gēna labošanai, gan tās, kas palielinātu SMN proteīna daudzumu.

Eksperimentēts ar ķīmiskām vielām, kas paaugstināja SMN2 gēna aktivitāti (dvīņu gēns SMN1, kas arī ražo SMN proteīnu, bet nepietiekamā daudzumā) - augšanas hormonu, prolaktīnu, zāles vēža ārstēšanai vai zāles no šīs klases. histona dezacetilāzes inhibitori ir tikai daži no tiem.

Pētnieki aplūkoja arī dabiskos polifenolus (kurkumīnu, resveratolu), aminoglikozīdus un vielas, kas līdzīgos gadījumos palīdzēja dzīvniekiem – nātrija butirātu un nātrija fenilbutirātu. Pirms brīža tika konstatēts, ka dažiem pacientiem palīdz valproiskābe kombinācijā ar l-karnitīnu: diemžēl izrādījās, ka vairumā gadījumu arī šai vielai nav nekādas ietekmes.

Bija arī zināma cerība uz TRH novērst neironu nāvi, kā arī viela, kas veiksmīgi izmantota amiotrofiskās laterālās sklerozes ārstēšanā - arī tās ir izrādījušās sterilas, tāpat kā inducētās cilmes šūnas.

Jaunas perspektīvas SMA ārstēšanā

Gandrīz 120 gadus pēc slimības pirmās aprakstīšanas tunelī parādījās gaisma: zinātnieki sāka domāt, vai ir iespējams modificēt SMN2 gēna komplektu tā, lai tas kodētu vairāk SMN olb altumvielas. Pētījuma laikā tika novērots, ka virknei šādu īpašību piemītvielas, tostarp aminoglikozīdi un antibiotikas no tetraciklīnu grupas.

2008. gadā izrādījās, ka SMN2 gēnu var modificēt ar sintētiskiem oligonukleotīdiem. Piecus gadus vēlāk sākās pirmās sintētiskos nukleotīdus saturošās zāļu vielas klīniskie pētījumi, kas izraisīja lielas ekspertu cerības.

Drīzumā tika pētītas arī citas molekulas: branaplam (paaugstinot SMN proteīna līmeni, modificējot SMN2 gēna RG7800 pre-mRNS montāžu (kas tādā veidā modificēja SMN2 gēna montāžu ka tika izveidots ievērojams daudzums trūkstošā SMN proteīna) un viela, ko sauc par risdiplāmu, kas ievērojami palielināja SMN proteīna daudzumu visos audos.

Šobrīd branaplam vēl ir izpētes fāzē, savukārt risdiplāma pētījuma rezultāti ir tik daudzsološi, ka šīs vielas ražotājs ir pieteicies apstiprināšanai ASV visu SMA formu ārstēšanai. Tomēr klīniskās izpētes fāzē ir divas molekulas, kas stiprina muskuļus pacientiem ar SMA: reldesemtiv un SRK-015.

Panākumi SMA ārstēšanā

2016. gada 23. decembris ir izrāviena datums SMA ārstēšanā: šajā dienā uz sintētisko nukleotīdu bāzes izgatavoto zāļu ražotājs saņēma Amerikas Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) atļauju ieviest šo vielu ārstēšanai. visas šīs slimības formas ASV un valstīs, kuras tieši ievēro FDA lēmumus.

2022. gada 30. decembrī līdzīgu lēmumu izdeva Eiropas Komisija, atļaujot šīm zālēm ES valstīs ārstēt visas SMA formas. Pirmais poļu pacients narkotiku programmā tika iekļauts 2022. gada 27. februārī. Šobrīd, kā uzsver prof. Dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, Gdaņskas Medicīnas universitātes Attīstības neiroloģijas nodaļas vadītāja, ārstēšana attiecas uz visiem Polijas pacientiem ar SMA neatkarīgi no viņu vecuma un slimības veida.

Ko mēs zinām par šo narkotiku? Tas ir oligonukleotīds, sintētisks DNS fragments. Šīs vielas molekula ir tik liela, ka tā nešķērso hematoencefālisko barjeru, tāpēc zāles jāievada tieši cerebrospinālajā šķidrumā, kas ieskauj muguras smadzenes – tikai šāds pielietošanas veids ļauj tām sasniegt motoros neironus, kas ir daļa. no muguras smadzenēm.

Pēc ievadīšanas tas iekļūst motoro neironu šūnu kodolā un pārveido SMN2 gēna montāžu tā, ka tas sāk kodēt vairāk nekā pirms SMN proteīna, "pārņemot" SMN1 gēna funkciju. . Terapija apvienojumā ar ikdienas rehabilitāciju palēnina slimības progresēšanu un uzlabo veselību daudziem pacientiem. Bet ne visi: kā prof. Dr hab. n.med. Marija Mazurkeviča-Bełdzińska, zāles nespēj atjaunot efektivitāti tiem cilvēkiem, kuru nervu sistēma ir bojāta SMA progresēšanas dēļ un kuri paši nespēj kustināt muskuļus.

Tomēr zāļu ievadīšana, kad pacients vēl ir relatīvi formā, un līdz ar to slimības sākumā, ļauj modulēt bojāto gēnu tādā mērā, lai novērstu turpmākas deģeneratīvas izmaiņas.

Dodot zāles zīdaiņiem pirms pirmo simptomu parādīšanās, jūs varat arī novērst slimības smagākās formas - SMA01 - attīstību. To apstiprināja kopš 2015. gada veiktais pētījums NURTURE, kurā tika iekļauti jaundzimušie ar ģenētiski pierādītu spinālo muskuļu atrofiju, kuriem vēl nebija attīstījušies slimības simptomi – katrs no 25 bērniem, kas tiek ārstēti sākumā, var sēdēt bez atbalsta, un 22 no tiem spēj staigāt patstāvīgi. .

Lielākā daļa no šiem bērniem šīs prasmes apguva vienlaikus ar veseliem bērniem. Tāpēc gan ārsti, gan bērnu ar SMA vecāki tagad apgalvo, ka visiem jaundzimušajiem veic SMA skrīningu, pateicoties kuriem slimie bērni varētu saņemt zāles jau pirmajā dzīves nedēļā.

Gēnu terapija SMA

Kopš 2022. gada maija zāļu viela gēnu terapijai bērniem līdz 2 gadu vecumam ir pieejama arī ASV. Šī viela satur vīrusus no scAAV9 saimes – pēc ievadīšanas tie iekļūst motoro neironu šūnās, nododot kodolam sintētisko DNS sekvenci, kas atbilst SMN1 gēnam. Trūkstošā SMN proteīna kodēšana sākas gandrīz nekavējoties, un tā līmenis tuvāko dienu laikā ievērojami palielinās – tāpēc šīs zāles ir īpaši efektīvas zīdaiņu ārstēšanā, jo viņiem slimība attīstās visstraujāk. Zāles var ievadīt tikai vienu reizi, jo pēc to lietošanas organismā veidojas pastāvīga imunitāte pret vīrusu. To nevar lietot cilvēki, kas ir imūni pret šo vīrusu (aplēses liecina, ka imunitāte ir pat 50% pieaugušo). Pašlaik zāles tiek ievadītas intravenozi, un ražotājs strādā pie formas, ko ievada ar lumbālpunkciju, un arī Eiropas Savienībā notiek zāļu apstiprināšanas procedūra.

Kategorija:

Ģenētiskās slimības