Interleikīns-6 ir viena no svarīgākajām signalizācijas molekulām, ko ražo imūnsistēmas šūnas. Lai gan interleikīnam-6 ir daudzvirzienu iedarbība, tā galvenais uzdevums ir koordinēt iekaisuma procesu organismā, kura laikā tā koncentrācija palielinās līdz pat 100 reizēm

Saturs:

  1. Interleikīns-6 - loma organismā
  2. Interleikīns-6 - aktivizācijas mehānisms
  3. Interleikīns-6 - dzelzs vielmaiņa
  4. Interleikīns-6 - autoimūnas slimības
  5. Interleikīns-6 - aptaukošanās un citas vielmaiņas slimības
  6. Interleikīns-6 - garīgi traucējumi
  7. Interleikīns-6 - noteikšana laboratorijā
  8. Interleikīns-6 - noteikšana laboratorijā
  9. Interleikīns-6 - mērķterapijas

Interleikīns-6(saīsinātiIL-6 ) ir signālmolekula, kas pieder pie citokīnu grupas. IL-6 ražo un izdala galvenokārt imūnsistēmas šūnas:

  • monocīti
  • makrofāgi
  • limfocīti

Turklāt neimūnās šūnas, piemēram:

  • fibroblasti
  • keratinocīti
  • hondrocīti
  • osteoblasti
  • endotēlijs

Arī dažas vēža šūnas var ražot IL-6.

Interleikīns-6 - loma organismā

IL-6 pirmo reizi tika identificēts kā B šūnu diferenciācijas faktors. Vēlāki pētījumi parādīja, ka IL-6 ir vairāk daudzvirzienu un sistēmiska iedarbība, piemēram:

  • iekaisuma reakcijas ierosināšana un attīstība
  • inducējot proteīnu sintēzi, tā saukto akūtā fāze
  • kaulu smadzeņu cilmes šūnu stimulēšana, īpaši no granulocītu un makrofāgu cilmes
  • kaulu vielmaiņas regulēšana, aktivizējot osteoklastus
  • T šūnu aktivizēšana un diferenciācija
  • hipotalāma-hipofīzes-virsnieru (HPA) ass stimulēšana
  • izraisot pirogēnu efektu, paaugstinot ķermeņa temperatūru un stimulējot prostaglandīnu veidošanos

Interesanti, ka ir pierādīts, ka IL-6 ir divējādas aktivitātes citokīns, kas nozīmē, ka, no vienas puses, tam var būt pretiekaisuma iedarbība, aktivizējot t.s. klasiskajā signalizācijas ceļā, tas piedalās zarnu epitēlija šūnu proliferācijā un kavē to proliferāciju.ieprogrammēta nāve (apoptoze). No otras puses, tas rada pro-iekaisuma efektu, aktivizējot t.s signalizācijas ceļš, aktivizējot imūnsistēmu.

Fizioloģiskos apstākļos IL-6 līmenis asinīs ir zems. Galvenais faktors, kas stimulē IL-6 veidošanos, ir baktēriju (piemēram, LPS) un vīrusu antigēni. Inficēšanās ar mikroorganismiem vai audu bojājumiem, ko izraisa, piemēram, trauma, veidojas akūta imūnreakcija un strauji paaugstinās IL-6 līmenis.

Interleikīns-6 - aktivizācijas mehānisms

Mikrobu antigēnus atpazīst šūnu TLR receptori (Toll-like receptori), kas cita starpā atrodami uz makrofāgu virsmas. Turklāt neinfekciozi aģenti, piemēram, apdegumu izraisīti audu bojājumi, var izraisīt šūnu līzi, ko var atpazīt arī TLR. TLR aktivācijas sekas, kas inducē IL-6 ekspresiju šūnā.

Aknas jau sen tiek uzskatītas par primāro IL-6 mērķa orgānu. Aknas ātri reaģē uz IL-6 klātbūtni, izmantojot proteīnu sintēzi, t.s. akūtā fāze, kas ietver: C-reaktīvo proteīnu (CRP), seruma amiloīdu A (SAA), fibrinogēnu, hepcidīnu, haptoglobīnu un alfa-1-antitripsīnu. Tāpēc klīniskajā praksē akūtās fāzes proteīnu līmeni asinīs izmanto, lai novērtētu iekaisuma smagumu.

IL-6 pēc tam aktivizē virkni imūno šūnu, piemēram, T šūnas un B šūnas, kas pēc tam pārvēršas par antivielu veidojošām plazmas šūnām. Kad IL-6 sasniedz kaulu smadzenes, tas cita starpā stimulē asins cilmes šūnu diferenciāciju. megakariocītu nobriešana, kas atbrīvo trombocītus. Trombocītu skaita palielināšanās ir raksturīga iekaisumam.

Izmantojot iepriekš minētos mehānismus, IL-6 ierosina un regulē akūtu iekaisuma reakciju un atvieglo tās progresēšanu noturīgā fāzē. Noturīgās fāzes pagarināšana izraisa imūnsistēmas šūnu uzkrāšanos audos un to iznīcināšanu. Tāpēc IL-6 ražošana ir stingri jāregulē, jo tā nepareizs daudzums var izraisīt tādu iekaisuma slimību attīstību kā vēzis vai autoimūnas slimības.

Interleikīns-6 - dzelzs vielmaiņa

IL-6 inducē hepcidīna veidošanos, kas ietekmē dzelzs līmeņa regulēšanu, ietekmējot dzelzs transportēšanas mehānismus. Tādā veidā hepcidīns kavē dzelzs izdalīšanos no makrofāgiem un hepatocītiem, kā arī tā reabsorbciju zarnās.

Šim mehānismam ir savs bioloģiskais pamatojums, jo inficēšanās laikā dzelzs deficīts ierobežo mikroorganismu vairošanos un ir viens no pretinfekcijas aizsardzības mehānismiem

Ilgstoša iekaisuma sekas unhepcidīna pārpalikums ir anēmija, kas saistīta ar hroniskām slimībām.

Interleikīns-6 - autoimūnas slimības

IL-6 veicina iegūtās imūnās atbildes veidošanos un virza tās gaitu. Imūnreakcijā svarīga loma ir dažādām Th limfocītu populācijām (palīgs), kuras, aktivizējot ar atbilstošiem citokīniem, var atšķirties noteiktā imūnās atbildes virzienā.

IL-6 inducē Th limfocītu diferenciāciju par Th17 limfocītiem, kas veicina aizsardzību pret baktēriju vai sēnīšu infekcijām. No otras puses, IL-6 kavē Th1 diferenciāciju, kam ir nozīme imūnās homeostāzē.

Tiek uzskatīts, ka regulējuma traucējumi par labu Th17 limfocītiem ir saistīti ar autoimūnu slimību attīstību, jo tas traucē imūno toleranci pret saviem audiem. Tāpēc, lai gan IL-6 var būt aizsargājošs pret daudzām infekcijas slimībām, šķiet, ka tā darbība ir atslēga, lai izprastu autoimūno slimību patomehānismu.

Šos novērojumus apstiprina pētījumi ar pelēm un cilvēkiem, kuros IL-6 ražošanas bloķēšana samazina uzņēmību pret Kāslmena slimību, reimatoīdo artrītu vai sistēmisku sarkano vilkēdi.

Interleikīns-6 - aptaukošanās un citas vielmaiņas slimības

Pašlaik tiek uzskatīts, ka aptaukošanās ir slimība, ko pavada zemas pakāpes hronisks iekaisums. Pro-iekaisuma makrofāgi, kas atrodami patoloģiskajos taukaudos, ir viens no svarīgākajiem IL-6 avotiem cilvēkiem ar lieko ķermeņa masu.

IL-6, kas iegūts no taukaudiem, cita starpā var nelabvēlīgi ietekmēt organisma vielmaiņu. pārmērīga lipolīzes un triglicerīdu izdalīšanās rezultātā, kā arī samazināta jutība pret insulīnu. Ir pierādīts, ka IL-6 koncentrācija asinīs cieši korelē ar aptaukošanos, insulīna rezistenci un metabolisko sindromu.

Interleikīns-6 - garīgi traucējumi

Cilvēki ar autoimūnām vai vielmaiņas slimībām ļoti bieži cieš no hroniska noguruma, miega traucējumiem un pārmērīgas miegainības dienas laikā.

Viens no iemesliem var būt imūnsistēmas iekaisuma ceļa aktivizēšana, ko ierosina IL-6, kas darbojas kā saikne starp imūnsistēmu un nervu sistēmu. Tādējādi tai ir spēja regulēt neirohormonālo ekonomiku.

Interesanti, ka IL-6 koncentrācija organismā ir sinhronizēta ar diennakts ritmu, kur tā koncentrācija ir mazāka dienā un augstāka naktī. Tas var daļēji izskaidrot miegainības rašanos tās nefizioloģiskajā līmenī dienas laikā.

Iekaisuma, īpaši IL-6, spēja ietekmēt neirotransmiteru līmenikā serotonīns ļāva domāt, ka pro-iekaisuma citokīni var būt saistīti ar garīgiem traucējumiem, piemēram, depresiju vai šizofrēniju. IL-6 var ietekmēt vielmaiņas ceļus smadzenēs:

  • aktivizē hipotalāma-hipofīzes-virsnieru (HPA) asi, kā rezultātā palielinās stresa hormona - kortizola sekrēcija.
  • serotonīna un melatonīna līmeņa pazemināšanās triptofāna pārejas rezultātā uz kinurenīna ceļu (triptofāns ir serotonīna un pēc tam melatonīna sintēzes priekštecis)
  • neiroģenēze, t.i., jaunu nervu šūnu radīšanas process (īpaši hipokampā)

Ir pierādīts, ka cilvēkiem, kuri cieš no depresijas, palielinās imūnsistēmas šūnu aktivitāte un IL-6 koncentrācija asinīs.

Šos novērojumus apstiprina arī pētījumi ar laboratorijas žurkām, kurām subkutāni tika ievadītas specifiskas citokīnu kombinācijas.

Grauzējiem tas izraisīja depresijai raksturīgus simptomus - nogurumu, bezmiegu, apetītes trūkumu. Zinātniskajā literatūrā to sauc par "depresijas iekaisuma teoriju".

Ir pierādīts, ka augstāks IL-6 līmenis bērnībā (kas var rasties, piemēram, traumatiskas pieredzes rezultātā) ir saistīts ar paaugstinātu depresijas un psihozes attīstības risku pieaugušā vecumā. Paaugstināts IL-6 līmenis tiek novērots arī cilvēkiem ar smagu šizofrēniju un bipolāriem traucējumiem. Interesanti, ka pēc ārstēšanas un remisijas laikā tā līmenis ievērojami pazeminās.

Interleikīns-6 - noteikšana laboratorijā

Pētījumi liecina, ka pro-iekaisuma citokīnu, tostarp IL-6, koncentrācijas pieaugums gados vecākiem cilvēkiem ir 2-4 reizes lielāks nekā jauniem cilvēkiem. Šo parādību sauc par "iekaisumu", kas ir iekaisums, kas pavada novecošanos.

Lai gan šīs parādības molekulārais pamats vēl nav noskaidrots, tiek uzskatīts, ka to cita starpā var izraisīt arī no dzimumhormonu koncentrācijas izmaiņas līdz ar vecumu, jo no tām ir atkarīga IL-6 ražošana.

Paaugstināts IL-6 līmenis asinīs tiek novērots pacientiem pēcmenopauzes un andropauzes periodā. Tiek uzskatīts, ka IL-6 līmeņa paaugstināšanās līdz ar vecumu var būt viens no novecošanas traucējumu cēloņiem, kas līdzinās hroniska iekaisuma simptomiem, piemēram, osteoporozei, anēmijai vai CRP proteīna palielināšanai.

Interleikīns-6 - noteikšana laboratorijā

Iekaisuma apstākļos IL-6 koncentrācija var palielināties līdz pat 100 reizēm, tāpēc tā koncentrācija asinīs var būt jutīgs, bet nespecifisks iekaisuma indikators. IL-6 koncentrāciju nosaka no venozajām asinīm tukšā dūšā. IL-6 koncentrācija var palielināties:

  • autoimūnām slimībām, piemēram, reimatoīdā artrīta,juvenīls idiopātisks artrīts, iekaisīgas zarnu slimības
  • neoplastisks, piemēram, kolorektālais vēzis, aknu vēzis, limfomas
  • neirodeģeneratīvas slimības, piemēram, Alcheimera slimība
  • plaušu slimības, piemēram, astma
  • bakteriālas un vīrusu infekcijas
  • vielmaiņas slimības, piemēram, aptaukošanās, 2. tipa diabēts, metaboliskais sindroms
  • hroniska slimība anēmija
  • garīgi traucējumi, piemēram, depresija, šizofrēnija
  • osteoporoze
  • tromboze
  • transplantāta atgrūšanas reakcijas
  • dzemdniecības komplikācijas

IL-6 koncentrācijas noteikšana asinīs klīniskajā praksē ļauj:

  • infekcijas smaguma pakāpes novērtējums
  • sepses diagnoze, īpaši jaundzimušajiem
  • prognozes novērtējums akūta pankreatīta gadījumā
  • agrīns transplantāta atgrūšanas riska novērtējums
  • pacienta stāvokļa uzraudzība pēc operācijām
  • riska grūtniecības uzraudzība

Interleikīns-6 - mērķterapijas

Ņemot vērā, ka IL-6 izraisīts iekaisums ir saistīts ar daudzām hroniskām slimībām, tas var būt svarīgs terapeitiskais mērķis. T

ocilizumabs ir humanizēta monoklonāla IgG antiviela, kas vērsta pret IL-6 receptoriem. Saistoties ar receptoru, tocilizumabs bloķē tā signālu pārraidi caur IL-6.

Klīniskie pētījumi ar tocilizumabu sākās 1990. gadu beigās, un tas pirmo reizi tika oficiāli apstiprināts Kāslmena slimības ārstēšanai Japānā 2005. gadā.

Kopš tā laika tocilizumabs ir pieņemts kā pirmās līnijas bioloģiskā terapija vidēji smaga vai smaga reimatoīdā artrīta ārstēšanai vairāk nekā 100 valstīs un juvenīlā idiopātiskā artrīta ārstēšanai Japānā, Indijā, ASV un Eiropas Savienībā.

Pašlaik notiek klīniskie pētījumi, lai novērtētu tocilizumaba efektivitāti citu hronisku slimību ārstēšanā.

Vēl viena antiviela, kas bloķē IL-6 ceļu, ir sirukumabs, ar kuru pašlaik tiek veikti klīniskie pētījumi depresijas traucējumu ārstēšanai.

Par autoruKarolina Karabin, MD, PhD, molekulārais biologs, laboratorijas diagnostikas speciālists, Cambridge Diagnostics PolskaPēc profesijas biologs, specializējies mikrobioloģijā un laboratorijas diagnostikas speciālists ar vairāk nekā 10 gadu pieredzi laboratorijas darbos. Molekulārās medicīnas koledžas absolvents un Polijas Cilvēka ģenētikas biedrības biedrs.Pētniecības stipendiju vadītājs Varšavas Medicīnas universitātes Hematoloģijas, onkoloģijas un iekšējo slimību katedras Molekulārās diagnostikas laboratorijā. Nosaukumsviņa aizstāvēja medicīnas zinātņu doktoru medicīnas bioloģijas jomā Varšavas Medicīnas universitātes 1. medicīnas fakultātē. Daudzu zinātnisku un populārzinātnisku darbu autors laboratoriskās diagnostikas, molekulārās bioloģijas un uztura jomā. Ikdienā kā speciālists laboratorijas diagnostikas jomā viņš vada Cambridge Diagnostics Polska materiālo nodaļu un sadarbojas ar uztura speciālistu komandu CD Diētas klīnikā. Praktiskajās zināšanās par slimību diagnostiku un diētterapiju viņš dalās ar speciālistiem konferencēs, apmācībās, žurnālos un interneta vietnēs. Viņu īpaši interesē mūsdienu dzīvesveida ietekme uz molekulārajiem procesiem organismā.

Lasīt vairāk šī autora rakstus

Kategorija:

Imūnsistēma