Audzēja nekrozes faktori ir pro-iekaisuma citokīni. Tas nozīmē, ka tie ir proteīni, kas iesaistīti iekaisuma izraisīšanā. Ir atpazīti divi šo citokīnu veidi: TNF-alfa un TNF-beta. Šo proteīnu nosaukumi ir audzēja nekrozes faktora saīsinājums, kas nozīmē audzēja nekrozes faktors. Kā darbojas audzēja nekrozes faktori? Kā TNF-alfa inhibitorus lieto slimību ārstēšanai?

Audzēja nekrozes faktoriir atbildīgi par plānotās pašnāvības šūnu nāves jeb apoptozes procesa aktivizēšanu. Tas ir mehānisms, kas aizsargā organismu pret pārmērīgu ģenētiski mutētu šūnu savairošanos. Ja apoptozes process neizdodas, notiek kanceroģenēze. Proapoptotiskās spējasTNF-alfaatrada klīnisku pielietojumu pretvēža terapijā.

Šo zāļu lietošana diemžēl ir saistīta ar nopietnām blakusparādībām. TNF-alfa tikai retos gadījumos tiek ievadīts lokāli audzēja zonā.

TNF inhibitoriem , kurus parasti izmanto autoimūnu slimību ārstēšanā to imūnsupresīvās un imūnmodulējošās iedarbības dēļ, ir daudz plašāks terapeitiskais potenciāls.

Kas ir apoptoze?

Apoptozei ir svarīga loma cilvēka ķermeņa šūnu radīšanas un atmiršanas procesu līdzsvara uzturēšanā. Patoloģiska parādība, kas rodas no plānotās šūnu nāves kavēšanas, ir neoplazmu veidošanās. Viens no apoptozes inducēšanas mehānismiem ir šūnu membrānā esošo receptoru aktivācija. Šīs membrānas struktūras sauc par nāves domēniem. To aktivizēšana notiek, cita starpā, pēc atbilstošas ​​signalizācijas molekulas, piemēram, TNF-alfa, pievienošanas.

Kad tiek uzsākta apoptoze, jo aktivējošā viela stimulē receptorus, ļoti ātri seko izpildfāze. Attiecīgie enzīmi noārda proteīnu celtniecības blokus šūnā. Kodolā esošā DNS tiek kondensēta un pēc tam sagriezta gabalos. Galu galā visa šūna sadrumstaloja apopototiskos ķermeņos, kurus apņem imūnās barojošās šūnas. Izdalītā TNF-alfa spēj piesaistīt neitrofilus un stimulēt fagocitozi. Tas ir svarīgi, lai noņemtu šūnas, kas palikušas no šūnasapoptotisks.

Pateicoties apoptozes procesam, mutācijas šūnas iznīcināšanas laikā šūnu enzīmi neiekļūst un veselie audi netiek bojāti

Kā darbojas audzēja nekrozes faktori?

Audzēja nekrozes faktorus ražo imūnsistēmas šūnas, galvenokārt monocīti un makrofāgi. TNF izdalīšanos stimulē šādi stimuli:

  • endotoksīni
  • vēža šūnas
  • baktēriju toksīni
  • parazīti
  • vīrusi
  • daži medikamenti

TNF primārā loma ir imūnšūnu aktivitātes regulēšana. TNF, kas ir endogēna, t.i., ķermeņa ražota pro-iekaisuma viela. Tam ir spēja izraisīt drudzi, iekaisumu un kavēt vēža veidošanās procesu. Tas ir iesaistīts arī vīrusu replikācijas bloķēšanā un imūnās atbildes ģenerēšanā sepses veidā.

Pētījumi liecina, ka TNF ražošanas atcelšana ir saistīta ar daudzu slimību attīstību. Tas ietver Alcheimera slimību, vēzi, smagu depresiju, psoriāzi un iekaisīgu zarnu slimību (IBD).

Kā TNF-alfa ietekmē neoplastiskās izmaiņas?

Audzēja nekrozes faktoriem ir duāls raksturs, kas ir pretējs kanceroģenēzei. Tas nozīmē, ka atkarībā no devas tiem var būt pretvēža īpašības vai tie var stimulēt metastāžu veidošanos.

Zems TNF līmenis stimulē audzēja masas augšanu. Tās ietekmē tiek kavēta mutantu šūnu apoptoze, bet tiek ietekmētas veselas šūnas, kas ieskauj neoplastisko bojājumu. Tajā pašā laikā slimās šūnas lielākā mērā pielīp pie asinsvadu endotēlija. Tas noved pie to klejošanas pa traukiem, kā rezultātā visā ķermenī izplatās neoplastiskas izmaiņas. TNF-alfa līmenis paaugstinās, attīstoties dažiem vēža veidiem. Augsts šīs vielas līmenis asinīs nelabvēlīgi liecina par slimības procesu pastiprināšanos. Tāpēc TNF-alfa mērīšana tiek izmantota diagnostikā.

Augstas TNF-alfa koncentrācijas izraisa cieto audzēju hemorāģisko nekrozi. Šī viela izraisa audzēja asinsvadu endotēlija bojājumus. Tas arī kavē gan slimu, gan veselīgu šūnu augšanu, vairošanos un darbību. Šo faktu, cita starpā, izraisa TNF-alfa augstā toksicitāte, ko izmanto kā pretvēža līdzekli.

No kurienes nāk TNF-alfa dubultais darbības mehānisms?

Šie divi pretējie audzēja nekrozes faktora efekti ir saistīti ar no devas atkarīgo reakciju, ka viela stimulē nāves receptorus. Pēc to aktivizēšanas ir divi iespējamie ceļi situācijas attīstībai šūnā. Viens no tiem ir aktivizēšanaprocesi, lai aizsargātu šūnu pret nāvi. Tas noved pie dažādu olb altumvielu sintēzes, kas iesaistītas šūnu izdzīvošanā un vairošanā.

Otra iespējamā reakcija ir apoptotiskā ceļa sākšana. Pateicoties tam, tiek apturēta vēža šūnu pavairošana un diferenciācija. Tomēr TNF izraisītajai šūnu nāvei ir neliela nozīme salīdzinājumā ar tās milzīgo lomu iekaisumā. Audzēja nekrozes faktors aktivizē imūnsistēmas šūnas. Tas palielina neitrofilu uzsūkšanos un stimulē T un B limfocītu pavairošanu un specializāciju.Tādā veidā palīdz aktīvi novērst neoplastiskās izmaiņas.

Kādi ir simptomi, kas liecina par TNF līmeņa paaugstināšanos organismā?

Vietējais TNF koncentrācijas pieaugums izraisa galvenos iekaisuma simptomus:

  • paaugstināta temperatūra
  • pietūkums
  • apsārtums
  • sāpes
  • orgānu funkciju zudums

Sistēmiski augsts TNF līmenis izraisa simptomus, kas līdzīgi hipotensīvajam šokam. Tas ir stāvoklis, kad rodas vairāku orgānu mazspēja un samaņas zudums, ko izraisa ķermeņa akūtā reakcija uz šo vielu. Tāpēc TNF-alfa kā pretvēža līdzeklis tiek ievadīts tikai lokāli audzēja iekšienē.

Ilgstoša zema TNF līmeņa iedarbība notiek neoplastiskas slimības attīstības laikā. Šāda ilgstoša paaugstināta audzēja nekrozes faktora klātbūtne izraisa novājēšanas sindromu.

Paaugstināts TNF-alfa līmenis organismā ir saistīts ar paaugstinātu uzņēmību pret alerģijām. Šī viela var būt iesaistīta arī astmas attīstībā. Pašlaik zinātnieki saista daudzu autoimūnu slimību rašanos ar patoloģisku augšanas faktora līmeni organismā.

TNF-alfa kā zāles

TNF-alfa vēsture medicīnā aizsākās 19. gadsimta beigās. Ņujorkā dzīvojošais ķirurgs Viljams Kolijs novēroja ļaundabīgā audzēja samazināšanos pēc streptokoku baktēriju lokālas lietošanasStreptococcus pyogenes . Nākamajā darba posmā pētnieks sāka izmantot mikroorganismus, kurus iznīcināja augsta temperatūra. Pētījumi liecina, ka audzēja saraušanās nebija saistīta ar pašām dzīvajām baktērijām, bet gan ar vielām, kas atrodas to šūnu sieniņās. Hemorāģiskā fibrosarkomas nekroze attīstījās laboratorijas dzīvniekiem, kuriem tika ievadīti polisaharīdi, kas ir daļa no baktēriju šūnu sieniņām.

1975. gadā tika izolēts citokīns, kas veidojas imūnreakcijā pret Viljama Kolija atklāto baktēriju polisaharīdu. Izrādījās, ka tas ir imūnolb altumviela, nevis baktēriju vielas, kas to izraisaaudzēju hemorāģiskā nekroze. Vielu nosauca par " audzēja nekrozes alfa faktors ", kas saīsināti ir TNF-alfa.

Alfa audzēja nekrozes faktors ir izmantots kā pretvēža līdzeklis. Tā kā tam ir spēcīga toksiska iedarbība uz organismu, to nevar ievadīt sistēmiski. To lieto tikai lokāli audzēju ārstēšanā. Joprojām tiek veikti pētījumi, lai modificētu šo vielu, lai iegūtu zāles ar samazinātu toksicitāti un paaugstinātu efektivitāti.

TNF-alfa inhibitori kā zāles

TNF inhibitori ir zāles, kas nomāc fizioloģisko reakciju uz audzēja nekrozes faktoru (TNF) kā daļu no iekaisuma reakcijas.

Audzēja nekrozes faktors ir iesaistīts autoimūnu un imūno traucējumu attīstībā. Šajā traucējumu grupā ietilpst tādas slimības kā:

  • reimatoīdais artrīts
  • Ankilozējošais spondilīts
  • iekaisīga zarnu slimība
  • psoriāze
  • piodermija
  • refraktāra astma

Tāpēc joprojām tiek veikti pētījumi par jauniem TNF inhibitoriem, kurus varētu izmantot šo slimību ārstēšanā.

Pateicoties TNF-alfa lomai vēža šūnu izvadīšanā, šī proteīna inhibitori stimulē neoplastisku izmaiņu, piemēram, limfomu, veidošanos. Citas šo zāļu blakusparādības ir:

  • infekcijas (īpaši latentas tuberkulozes reaktivācija)
  • sirds mazspēja
  • autoantivielu ierosināšana
  • reakcijas injekcijas vietā

TNF aktivitātes inhibēšanu var panākt ar monoklonālām antivielām. Šajā narkotiku grupā ietilpst:

  • infliksimabs
  • adalimumabs
  • certolizumabs
  • golimumabs

TNF aktivitātes bloķēšanu var izraisīt arī, izmantojot rekombinanto receptoru proteīnu, kas bloķē audzēja nekrozes faktora receptoru. Zāles, kas darbojas šādā veidā, ir etanercepts.

TNF inhibitori reimatoīdā artrīta ārstēšanā

Ir pierādīts, ka audzēja nekrozes faktoram ir galvenā loma reimatoīdā artrīta attīstībā. Ir pierādīts, ka TNF līmenis paaugstinās gan sinoviālajā šķidrumā, gan sinovijā reimatoīdā artrīta pacientiem. Tas noved pie lokāla iekaisuma veidošanās.

TNF inhibitoru klīnisko lietošanu reimatoīdā artrīta ārstēšanā ir pierādījuši Marks Feldmans un Ravinders N. Mainija. Anti-TNF zāles palīdz novērst B šūnu patoloģisku aktivitāti, kas ir atbildīgas par slimības attīstību.

Ir pierādīts, ka terapija, kas apvieno TNF inhibitorus ar metotreksātu, ir efektīvāka reimatoīdā artrīta slimnieku dzīves kvalitātes atjaunošanā, salīdzinot ar vienu zāļu terapiju.

TNF inhibitori vēža ārstēšanā

Sakarā ar iepriekš aprakstīto TNF līdzdalību metastāžu veidošanā, šīs vielas inhibitori ir atraduši pielietojumu kā potenciālie pretvēža līdzekļi.

Anti-TNF terapija ir pierādījusi tikai mērenu efektivitāti vēža ārstēšanā.

Infliksimabs, TNF-alfa inhibitors, dažiem pacientiem izraisa ilgstošu slimības stabilizēšanos.

Vēl viens šīs grupas medikaments, etanercepts, ir pētīts, ārstējot pacientus ar krūts un olnīcu vēzi. Tas arī pierādīja slimības stāvokļa stabilizēšanos pacientiem.

No otras puses, pētījumi par šo zāļu lietošanu, ārstējot pacientus ar progresējošu aizkuņģa dziedzera vēzi, nav pierādījuši apmierinošu efektivitāti salīdzinājumā ar placebo.

Dabiski sastopami TNF inhibitori

Jaunākie pētījumi liecina, ka arī augu sastāvā esošajām aktīvajām vielām var būt spēja inhibēt TNF-alfa. Šīm īpašībām piemīt kurkumīns, kas atrodams kurkumā un zaļās tējas katehīnos.

Ir arī pētījumi, kas liecina, ka kaņepju un ehinācijas pretiekaisuma īpašības ir saistītas ar audzēja nekrozes faktora inhibīciju.

Par autoruSāra Janovska, farmācijas maģistreĻubļinas Medicīnas universitātes un Bjalistokas Biotehnoloģijas institūta starpdisciplinārās doktorantūras doktorants farmācijas un biomedicīnas zinātņu jomā.Absolvējis farmācijas studijas Ļubļinas Medicīnas universitātē ar specializāciju augu medicīnā. Maģistra grādu ieguvusi, aizstāvot darbu farmaceitiskās botānikas nozarē par divdesmit sūnu sugu ekstraktu antioksidanta īpašībām. Šobrīd savā pētnieciskajā darbā viņš nodarbojas ar jaunu pretvēža vielu sintēzi un to īpašību izpēti uz vēža šūnu līnijām. Divus gadus viņa strādāja par farmācijas maģistrantu atvērtā aptiekā.

Lasīt vairāk šī autora rakstus

Kategorija:

Onkoloģija